Asesinato en el Orient Express narra la historia del famoso detective Hercules Poirot, que tras su último caso resuelto en Siria vuelve rumbo a casa. En el trayecto de vuelta se adentrará en el Orient Express, un tren de transporte de larga distancia, donde se encontrará con pasajeros de lo más pintorescos y al igual que nuestro detective deben viajar en pleno invierno europeo. Aunque el viaje se torcerá un poco después de que las fuertes ventiscas de nieve que harán que el tren se pare sin poder continuar, retrasen el viaje de todos los individuos. Pero en el transcurso de ese período de tiempo, un misterioso hombre llamado Samuel E. Ratchett aparecerá muerto en su compartimento a causa de varias puñaladas en el cuerpo.
Poirot tendrá un nuevo caso que resolver y encontrar al asesino será su prioridad a partir de ese momento. Entre ellos habrán 13 sospechosos que no serán de mucha ayuda para su investigación. Pero nuestro detective no estará solo en el caso, ya que lo ayudarán Monsieur Bouc, un viejo amigo y el Dr. Constantine, un médico griego y que se encuentran en el mismo tren que todos los demás. Aún así, Poirot no se dará por vencido en ningún momento y tendrá como objetivo encontrar al asesino de este homicidio, por lo que no podrá fiarse de ningún pasajero que permanezca en el tren en aquel lugar aislado de la antigua Yugoslavia.